Флуконазол в растворе — инструкция по применению

Инструкция по применению флуконазола в растворе, описание действия препарата, показания к применению раствора флуконазола, взаимодействие с другими лекарствами, применение флуконазола (раствор) при беременности. Инструкции: Флуконазол в капсулах; Флуконазол в таблетках;
Торговое название: Флуконазол
Международное название: Флуконазол
Лекарственная форма: Раствор для инфузий 2 мг/мл 50 мл, 100 мл
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J02 Противогрибковые средства для системного применения
J02A Противогрибковые средства для системного применения
J02A C Производные триазола
Фарм. группа:
Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Флуконазол. Код АТХ J02А С01
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
2 года. Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание: Прозрачная бесцветная жидкость

Состав флуконазола в растворе

1 мл препарата содержат
1 мл препараттың құрамында

Активное вещество флуконазола

флуконазола 2.0 мг
2.0 мг флуконазол

Вспомогательные вещества во флуконазоле

натрия хлорид, вода для инъекций
натрий хлориді, инъекцияға арналған су

Показания к применению раствора флуконазола

Взрослые
  • криптококковый менингит
  • кокцидиоидомикоз
  • инвазивный кандидоз
  • кандидоз слизистых оболочек, включая орофарингеальный кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек
  • хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов
  • поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива
  • профилактика рецидива орофарингеального или пищеводного кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов
  • профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию или у пациентов, получающих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток)
Детский и подростковый возраст от 0 до 17 лет
  • кандидоз слизистых оболочек (слизистые полости рта и глотки, пищевода), инвазивный кандидоз, криптококковый менингит
  • профилактика кандидозных инфекций у пациентов с иммунодефицитом
  • поддерживающая терапия с целью профилактики предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском повторения
Ересектер
  • криптококкты менингитте
  • кокцидиоидомикозда
  • инвазивті кандидозда
  • өңештің орофарингеалды кандидозын қоса шырышты қабықтар кандидозында, кандидурия, тері және шырышты қабықтардың созылмалы кандидозында
  • тіс протездерін киюге байланысты болатын ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозында
  • қайталау қаупі жоғары науқастардағы криптококктық менингит қайталануының алдын алу мақсатындағы демеуші емде
  • АИВ-жұқпаланған емделушілерде орофарингеалдық немесе өңештік кандидоз қайталауының алдын алуда
  • ұзақ уақыттық нейтропениясы бар емделушілерде кандидоз жұқпасының алдын алуда (мысалы, химиотерапия қабылдайтын гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдері бар емделушілер немесе гемопоэздік діңдік жасушалар трансплантациясын қабылдайтын емделушілер)
0 жастан 17 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдер
  • шырышты қабықтар кандидозы (ауыз қуысы және жұтқыншақ, өңеш шырышты қабығы), инвазивті кандидоз, криптококкты менингитте
  • иммунитет тапшылығы бар емделушілерде кандидоз жұқпасының алдын алуда
  • қайталану қаупі жоғары балаларда криптококкты менингит қайталануының алдын алу мақсатындағы демеуші емде

Противопоказания флуконазола в растворе

  • повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой
  • одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более
  • одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин
  • беременность и период лактации
С осторожностью
Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
  • флуконазолға, препараттың басқа да компоненттеріне немесе флуконазолға ұқсас құрылымды азольді заттарға жоғары сезімталдық
  • флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан да астам дозада көп рет қабылдау уақытында терфенадинді бір мезгілде қабылдау
  • QT аралығын ұзартатын және CYP3A4 ферменттері арқылы метаболизденетін цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид және хинидин сияқты дәрілік препараттарды бір уақытта қабылдау
  • жүктілік және лактация кезеңі
Сақтықпен
Флуконазол қабылдау аясында бауыр қызметі көрсеткіштері бұзылуы; беткейлік зеңдік жұқпалары және инвазивті/жүйелік зеңдік жұқпалары бар науқастарда флуконазол қабылдау аясында бөртпе пайда болуы;
тәулігіне 400 мг аз дозада флуконазолды және терфенадинді бір уақытта қолдану; қауіптің көптеген факторлары бар науқастардағы потенциалды проаритмиялық жай-күй (жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылуы және осыған ұқсас бұзылулардың дамуына ықпал ететін қатарлас ем).

Побочные действия раствора флуконазола

Часто (от ≥1/100 до <1/10)
  • головная боль
  • боль в животе, тошнота, рвота, диарея
  • повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)
  • сыпь
Нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100)
  • бессонница, сонливость
  • судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса
  • вертиго
  • анемия
  • снижение аппетита
  • сухость во рту, диспепсия, метеоризм, запор
  • холестаз, желтуха, повышенный билирубин
  • зуд, крапивница, повышенное потоотделение, дерматит, вызванный действием лекарственного препарата
  • миалгия
  • усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела
Редко (от ≥1/10000 до ≤ 1/1000)
  • агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
  • анафилаксия, ангионевротический отек
  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
  • тремор
  • мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT
  • гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения
  • токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция
У больных СПИДом или раком, при лечении флуконазолом наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін)
  • бас ауыру
  • іш ауыруы, жүрек айнуы, құсу, диарея
  • сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, аминотрансфераза сарысулық (АЛТ және АСТ) деңгейінің жоғарылауы
  • бөртпе
Жиі емес (≥ 1/1000-ден <1/100 дейін)
  • ұйқысыздық, ұйқышылдық
  • құрысулар, бас айналуы, парестезия, дәм сезудің бұзылуы
  • вертиго
  • анемия
  • тәбет төмендеуі
  • ауыз құрғауы, диспепсия, метеоризм, іш қатуы
  • холестаз, сарғаю, жоғарылаған билирубин
  • қышыну, есекжем, жоғары тершеңдік, дәрілік препарат әсерінен туындаған дерматит
  • миалгия
  • шаршағыштық, дімкәстік, әлсіздік, дене температурасының жоғарылауы
Сирек ( ≥1/10000-ден ≤ 1/1000 дейін)
  • агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
  • анафилаксия, ангионевротикалық ісіну
  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
  • тремор
  • қарыншалардың жыпылықтау/дірілдеу, QT аралығының ұлғаюы
  • сирек болатын өліммен аяқталатын жағдайларды қоса гепатоуыттылық, бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымдану
  • уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, бет ісінуі, алопеция
ЖИТС-пен немесе обырмен науқастарда флуконазолмен емдегенде қан көрсеткіштері өзгерістері, бүйрек және бауыр қызметі өзгерістері байқалған, алайда бұл өзгерістердің клиникалық мәні және олардың емдеумен байланысы анықталмаған.

Особые указания к применению

В единичных случаях применения флуконазола сопровождалось токсическими поражениями печени, в том числе с фатальными последствиями (главным образом, они наблюдались у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).

В случае возникновения гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии.

Необходимо наблюдать за больными, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков поражения печени. Пациенты, у которых развиваются патологическая функция печени во время лечения флуконазолом, должны тщательно следить за развитием более серьезных травм печени.

Пациент должен быть проинформирован о наводящих симптомах серьезного влияния на печень (важно астения, анорексия, тошнота, рвота и желтуха).

При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат необходимо отменить.

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применения большого количества лекарств. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, связанная с применением флуконазола, препарат следует отменить.

За больными с инвазивными/системными грибковыми инфекциями при появлении сыпи необходимо пристально наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы.

Некоторые азолы, включая флуконазол, имеют связь с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Были выявлены единичные случаи удлинения QТ-интервала и трепетания желудочков у пациентов, которые применяли флуконазол. Эти сообщения содержали данные о тяжелобольных пациентах, имеющих многочисленные факторы риска, органические заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и необходимости терапии сопутствующих заболеваний, которые могли бы стать фактором, который вызвал данное нарушение. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам, с имеющимися потенциально проаритмическими состояниями.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие флуконазола сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за продолжительного периода полувыведения.

Галофантрин является субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Совместное применение флуконазола в дозе менее 400 мг в день с терфенадином должны быть тщательно проверены.

В единичных случаях сообщалось об анафилаксии.

Данный препарат содержит в одном милилитре 0,154 ммоль натрия. Пациенты, которые сидят на контролируемой диете натрия, должны быть осторожны.

Применение в период беременности и лактации
Следует избегать применения флуконазола у беременных. При применении во время лактации флуконазол обнаруживают в молоке в тех же концентрациях, что и в крови, поэтому назначать препарат женщинам, которые кормят грудью, не рекомендуется.

Дети
Препарат применяется в педиатрической практике.

Несовместимость
Хотя случаи неспецифичной несовместимости препарата с другими средствами не описаны, смешивать его с другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что влияние на способность управлять автотранспортом или механизмами маловероятен.
Жекелеген жағдайларда флуконазол қолдану бауырдың уытты зақымдануларымен қатар жүрді, оның ішінде салдары өлімге соқтырғаны да бар (ең бастысы, олар қатарлас ауыр аурулары бар науқастарда бақыланған).

Флуконазол қолдануға байланысты гепатоуытты әсерлер туындау жағдайында, олардың жалпы тәуліктік дозаға, ем ұзақтығына, жынысы мен науқастың жасына тәуелділігі анықталмаған. Флуконазолдың гепатоуытты әсері әдетте қайтымды болды, оның белгілері ем тоқтатылған соң жойылып отырды.

Флуконазолмен ем кезінде бауыр қызметі көрсеткіштері бұзылатын науқастарды бауыр зақымдану белгілерін анықтау мақсатында бақылау керек. Флуконазолмен ем кезінде бауырдың патологиялық қызметі дамитын емделушілер бауырдың күрделірек жарақаты дамуына мұқият бақылануы тиіс.

Емделуші бауырға берілетін күрделі әсерінің симптомдарынан (маңыздысы астения, анорексия, жүрек айнуы, құсу және сарғаю) хабардар болуы тиіс.

Флуконазол қолдануға байланысты болуы мүмкін бауыр зақымдануының клиникалық белгілері пайда болуында препаратты тоқтату керек.

Флуконазолды бүйрек қызметі бұзылуы бар емделушілерге сақтықпен тағайындау керек.

Балалардағы дерматофитияны емдеуге арналған флуконазолды зерттеу нәтижесіне сай флуконазол тиімділігі жөнінен гризеофульвиннен аспайды және жалпы тиімділік көрсеткіші 20% азды құрайды. Сондықтан флуконазолды дерматофитияны емдеу үшін қолдануға болмайды.

Флуконазолдың криптококкоздың басқа орналасудағыларын емдеу үшін (мысалы, өкпе криптококкозы және тері криптококкозы) тиімділігіне айғақ жеткіліксіз, сондықтан бұл ауруларды емдеуге арналған дозалық режиміне қатысты ұсыныстар жоқ.

Паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз және тері-лимфалық споротрихоз сияқты эндемиялық микоздардың басқа түрлерін емдеу үшін флуконазол тиімділігіне айғақ жеткіліксіз, сондықтан бұл ауруларды емдеуге арналған дозалық режиміне қатысты ұсыныстар жоқ.

Флуконазолмен ем кезінде науқастарда Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз сияқты эксфолиативті тері реакцияларының сирек жағдайларда дамыған. ЖИТС-пен науқастар дәрінің үлкен мөлшерін қолдануда ауыр тері реакциялары дамуына бейімдеу болып келеді.Егер беткейлік зең жұқпалары бар науқастарда флуконазол қолдануға байланысты бөртпе пайда болса, препаратты тоқтату керек.

Инвазивті/жүйелік зең жұқпалары бар науқастарды тері бөртпесі пайда болса мұқият бақылау керек және буллезді зақымданулар немесе мультиформалы эритема пайда болғанда флуконазолды тоқтату керек.

Флуконазолды қоса, кейбір азолдардың электрокардиограммадағы QТ аралығының ұзаруымен байланысы бар. Флуконазол қолданғандарда QТ-аралығы ұзаруының және қарыншалық дірілдің бірен-саран жағдайлары анықталған. Бұл мәлімдемелер көптеген қауіп факторлары, жүректің органикалық аурулары бар, электролиттік алмасуы бұзылған және осы бұзылуларды тудыру факторлары болуы мүмкін қатарлас ауруларды емдеу қажет ауыр науқасты емделушілер туралы деректерде болды. Q–Tс аралығын ұзартатын және цитохром Р450 CYP 3А4 ферменті көмегімен метаболизденетін дәрілік заттармен бір уақытта қолдануға болмайды.

Флуконазолды потенциалды проаритмиялық жағдайы бар емделушілерге сақтықпен тағайындау керек.

Флуконазол цитохром P450 (CYP) 2C9 изоферментінің қуатты тежегіші және CYP3A4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Төменде келтірілген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бірге қолданғанда CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін басқа қосылыстардың плазмалық концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан бұл біріктірілімдерді пайдаланғанда абай болу керек, ал науқастарды мұқият бақылаған дұрыс. Жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығынан флуконазолмен ем тоқтатылған соң флуконазолдың фермент тежегіш әсері 4-5 күн бойына сақталады.

Галофантрин CYP 3А4 ферментінің субстраты болып табылады және ұсынылған емдік дозаларда қолданғанда Q–Tс аралығын ұзартады.

Галофантрин мен флуконазолды бір уақытта қолдану ұсынылмайды.

Флуконазолды күніне 400 мг азырақ дозадан терфенадинмен үйлестіре қолдану мұқият тексерілуі тиіс.

Жекелеген жағдайларда анафилаксия туралы хабарланған.

Бұл препараттың бір милилитрінің құрамында 0,154 ммоль натрий бар. Натрий бақыланатын емдәмдегі емделушілер сақ болуы тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңінде қолданылуы
Флуконазолды жүкті әйелдерде қолданудан аулақ болу керек. Лактация кезінде қолданғанда флуконазол сүтте қандағыдай концентрацияда табылады, сондықтан препаратты бала емізетін әйелдерге тағайындау ұсынылмайды.

Балаларда
Препарат педиатриялық практикада қолданылады.

Үйлесімсіздігі
Препараттың басқа препараттармен спецификалық емес үйлесімсіздігі жағдайлары сипатталмаса да, оны инфузия алдында басқа препараттармен араластыру ұсынылмайды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Флуконазолды қолдану тәжірибесі автокөлік немесе механизмдерді басқару қабілетіне әсері болу ықтималдығы аз екенін айғақтайды.

Дозировка и способ применения

Раствор для внутривенного введения - внутривенные инфузии.

Лечение инфекций, требующих многократного приема препарата может длиться до достижения клинико-лабораторного эффекта (стихания активной грибковой инфекции). Недостаточный срок лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Флуконазол вводят внутривенно инфузионно со скоростью не более 10 мл/мин. При переходе с внутривенного на пероральный прием или наоборот, изменять суточную дозу нет необходимости.

Терапия может быть начата до получения результатов культурального или других лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.

Суточная доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции.

Взрослые

При криптококковом менингите в первый день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение, применяя дозы от 200 мг до 400 мг 1 раз в сутки. В опасные для жизни инфекции, суточная доза может быть увеличена до 800 мг. Длительность лечения при криптококковом менингите составляет, по крайней мере, 6-8 недель.

С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива рекомендуемая доза составляет 200 мг/сутки.

При кокцидиоидомикозе обычная доза составляет от 200 мг до 400 мг 1 раз в сутки при длительности лечения 11-24 месяцев или дольше, в зависимости от состояния больного. 800 мг в день может рассматриваться при некоторых инфекциях, особенно при менингеальной болезни.

При кандидемии, инвазивном кандидозе ударная эффективная доза составляет 800 мг в первый день, затем по 400 мг/сутки. Длительность терапии зависит от клинического эффекта.

Лечение кандидоза слизистых оболочек

При орофарингеальном кандидозе эффективная доза составляет от 200 мг до 400 мг в первый день, затем последующая доза составляет от 100 мг до 200 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение 7-21 дней, чтобы снизить вероятность рецидива. При необходимости терапия может быть значительно продолжена у пациентов с ослабленной иммунной функцией.

При кандидозе пищевода ударная эффективная доза составляет от 200 мг до 400 мг в первый день, затем последующая доза составляет 100 мг- 200 мг/сутки. Лечение продолжают на протяжении 14-30 дней, чтобы снизить вероятность рецидива. При необходимости терапия может быть значительно продолжена у пациентов с тяжелыми формами нарушения иммунной функции.

При кандидурии обычная доза составляет от 200 мг до 400 мг в сутки на протяжении 7-21 дней. При необходимости терапия может быть значительно продолжена у пациентов с ослабленной иммунной функцией.

При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При хроническом кандидозе слизистых оболочек и кожи рекомендуемая доза составляет от 50 мг до 100 мг в сутки при длительности лечения 28 дней. Продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции и клинического эффекта.

Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом рекомендуемая доза флуконазола составляет от 100 мг до 200 мг в сутки, или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения определяется индивидуально.

Для предотвращения рецидива кандидоза пищевода у больных СПИДом рекомендуемая доза флуконазола составляет от 100 мг до 200 мг в сутки, или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения определяется индивидуально.

Для профилактики кандидозной инфекции рекомендуемая доза флуконазола составляет от 200 мг до 400 мг в сутки. Лечение флуконазолом следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении; после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 в 1 мм3, лечение продолжают еще в течение 7 дней.

Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.

Применение у больных с почечной недостаточностью
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном состоянии. При одноразовом применении изменять дозу не нужно. Больным (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата нужно сначала ввести ударную дозу, которая составляет от 50 мг до 400 мг.

После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице.

Применение у больных с печеночной недостаточностью
Ограниченные данные имеются у больных с печеночной недостаточностью, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с дисфункцией печени.

Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Флуконазол назначают в виде одной ежедневной дозы. Максимальная суточная доза для детей - 400 мг.

Младенцы, малыши и дети (от 28 дней до 11 лет)
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций может быть назначена ударная доза 6 мг/кг. Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания. При поддерживающей терапии для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в день в зависимости от тяжести заболевания. Для профилактики грибковых инфекций у больных с ослабленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Применение у детей в возрасте (от 0 до 14 дней)
У новорожденных флуконазол выводится медленно. Максимальная суточная доза не должна превышать 12 мг/кг. В первые 2 недели жизни флуконазол назначают в той же дозе (из расчета на 1 кг массы тела), что и старшим детям, но с интервалом 72 ч.

Применение у детей в возрасте (от 15 до 27 дней)
Детям в возрасте 3 и 4 недель препарат назначают в той же дозе, что и старшим детям, но с интервалом 48 ч.
Көктамырішілік инфузия – көк тамырішіне енгізуге арналған ерітінді.

Препаратты көп рет қабылдауды талап ететін жұқпаны емдеу клиникалық-зертханалық әсерге қол жеткізгенше созылуы мүмкін (белсенді зеңдік жұқпа бәсеңсігенше). Емдеу мерзімінің жеткіліксіз болуы белсенді жұқпалық процесстің жаңғыруына алып келуі мүмкін.

Флуконазолды көктамыр ішіне инфузия түрінде минутына 10 мл аспайтын жылдамдықпен енгізеді. Көктамырішіліктен пероральді қабылдауға немесе керісінше өткенде тәуліктік дозаны өзгерту қажеттігі жоқ.

Ем өсірінді немесе басқа да зертханалық зерттеулер нәтижесі алынғанша басталуы мүмкін, ал олар алынған жағдайда микробқа қарсы препараттар қосылады.

Флуконазолдың тәуліктік дозасы зеңдік жұқпаның табиғатына және ауырлығына байланысты болады.

Ересектерге

Криптококкты менингитте бірінші күні 400 мг тағайындайды, содан соң емді тәулігіне 1 рет 200 мг-ден 400 мг –ге дейінгі дозаны қолдана отырып жалғастырады. Өмірге қауіпті жұқпаларда тәуліктік доза 800 мг-ге дейін ұлғайтылуы мүмкін. Криптококкты менингитте емнің ұзақтығы ең болмағанда 6-8 аптаны құрайды.

Қайталану қаупі жоғары науқастарда криптококкты менингиттің қайталануының алдын алу мақсатында ұсынылатын доза тәулігіне 200 мг құрайды.

Кокцидиоидомикозда әдеттегі доза науқастың жағдайына қарай 11-24 ай немесе одан да ұзақ емдеуде тәулігіне 1 рет 200 мг-ден 400 мг –ге дейінді құрайды. Күніне 800 мг кейбір жұқпаларда, әсіресе менингеалдық аурулар жағдайында қарастырылады.

Кандидемияда, инвазивті кандидозда тиімді екпінді доза бірінші күні 800 мг құрайды, содан соң тәулігіне 400 мг-ден. Емнің ұзақтығы клиникалық әсеріне байланысты.

Шырышты қабықтар кандидозын емдеу

Орофарингеалды кандидозда тиімді доза бірінші күні 200 мг-ден 400 мг –ге дейінді құрайды, содан кейінгі доза тәулігіне 1рет 100 мг-ден 200 мг-ге дейінді құрайды. Қайталану ықтималдығын төмендету үшін емді 7-21 күн бойына жалғастырады. Қажетіне қарай ем иммундық қызметі әлсіреген емделушілерде елеулі түрде жалғастырылуы мүмкін.

Өңеш кандидозында тиімді екпінді доза бірінші күні 200 мг-ден 400 мг –ге дейінді құрайды, содан кейінгі доза тәулігіне 100 мг-ден 200 мг-ге дейінді құрайды. Қайталану ықтималдығын төмендету үшін емді 14-30 күн бойына жалғастырады. Қажетіне қарай ем иммундық қызметі бұзылуының ауыр түрі бар емделушілерде елеулі жалғастырылуы мүмкін.

Кандидурияда әдеттегі доза 7-21 күн бойына тәулігіне 200 мг-ден 400 мг-ге дейінді құрайды. Қажетіне қарай ем иммундық қызметі әлсіреген емделушілерде елеулі түрде жалғастырылуы мүмкін.

Тіс протезін киюге байланысты болатын ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозында протезды өңдеу үшін жергілікті антисептикалық дәрілермен үйлесімде препаратты әдетте 14 күн бойына тәулігіне 1 рет 50 мг дозада тағайындайды.

Шырышты қабықтар және терінің созылмалы кандидозында ұсынылатын доза емнің 28 күн ұзақтығында тәулігіне 50 мг-дан 100 мг-ге дейінді құрайды. Емнің ұзақтығы жұқпаның ауырлығына және клиникалық тиімділігіне байланысты.

ЖИТС-пен науқастарда орофарингеалды кандидоз қайталануын тойтару үшін флуконазолдың ұсынылатын дозасы тәулігіне 100 мг-дан 200 мг дейінді немесе аптасына 3 рет 200 мг құрайды. Ем ұзақтығы әр адамға жеке анықталады.

ЖИТС-пен науқастарда өңеш кандидозы қайталануын тойтару үшін флуконазолдың ұсынылатын дозасы тәулігіне 100 мг-дан 200 мг дейінді немесе аптасына 3 рет 200 мг құрайды. Ем ұзақтығы жеке анықталады.

Кандидозды жұқпаның алдын алу үшін флуконазолдың ұсынылатын дозасы тәулігіне 200 мг-ден 400 мг дейінді құрайды. Флуконазолмен емдеуді болжамды нейтропенияға дейін бірнеше күн бұрын бастау керек; нейтрофилдер мөлшері 1 мм3 -де 1000 асқаннан кейін емді тағы да 7 күн бойына жалғастырады.

Егде адамдарда қолданылуы
Бүйрек жеткіліксіздігі белгілері болмаған жағдайда препаратты әдеттегі дозада тағайындайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда қолданылуы
Флуконазол негізінен несеппен өзгермеген түрде шығарылады. Бір рет қолданғанда дозаны өзгертудің қажеті жоқ. Бүйрек қызметі бұзылуы бар науқастарға (балаларды қоса) препаратты көп рет қолданғанда алдымен 50 мг-дан 400 мг дейінді құрайтын екпінді доза енгізу керек.

Екпінді дозаны енгізуден соң тәуліктік дозаны (көрсетілімдерге қарай) кесте бойынша анықтайды.

Бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда қолданылуы
Бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда қолданылуының деректері шектеулі, сондықтан флуконазолды бауыр дисфункциясы бар емделушілерге сақтықпен тағайындау керек.

Балаларда қолданылуы
Ересектердегі ұқсас жұқпалардағы сияқты емнің ұзақтығы клиникалық және микологиялық әсерге байланысты. Флуконазолды күнделікті бір доза түрінде тағайындайды. Балалар үшін ең жоғары тәуліктік доза - 400 мг.

Нәрестелер, сәбилер және балалар (28 күннен 11 жасқа дейінгі)
Шырышты қабықтар кандидозында флуконазолдың ұсынылатын дозасы тәулігіне 3 мг/кг құрайды. Бірінші күні тұрақты тепе теңдік концентрацияға жылдамырақ қол жеткізу мақсатында 6 мг/кг екпінді доза тағайындалуы мүмкін. Инвазивті кандидозды және криптококкты менингитті емдеу үшін ұсынылатын доза аурудың ауырлығына қарай тәулігіне 6-12 мг/кг құрайды. Қайталану қаупі жоғары балаларда криптококкты менингиттің қайталануын болдырмау үшін демеуші емде ұсынылатын доза аурудың ауырлығына қарай күніне 6 мг/кг құрайды. Цитоуытты химиялық терапия немесе сәулемен емдеу нәтижесінде дамитын нейтропенияға байланысты жұқпа даму қаупі бар, иммунитеті әлсіз науқастарда зеңдік жұқпалардың алдын алу үшін препаратты индукцияланған нейтропенияның айқындығы мен сақталу ұзақтығына қарай тәулігіне 3-12 мг/кг тағайындайды.

Жасына қарай балаларда қолданылуы (0 -ден 14 күнге дейін)
Жаңа туған нәрестелерде флуконазол баяу шығарылады. Ең жоғары тәуліктік доза 12 мг/кг аспауы тиіс. Өмірінің бастапқы 2 аптасында флуконазол жасы үлкен балаларға арналған дозада, бірақ 72 сағат аралықпен тағайындалады (дене салмағының 1 кг есептеліп).

Балаларда жасына қарай қолданылуы (15 күннен 27 күнге дейін)
Препарат балаларға 3 және 4 апталық кезінде жасы үлкен балаларға арналған дозада, бірақ 48 сағат аралықпен тағайындалады.

Взаимодействие с лекарствами

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие флуконазола сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за продолжительного периода полувыведения.

Альфентанил: при одновременной терапии с флуконазолом наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование флуконазолом фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Фентанил: флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

Амфотерицин B: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A. fumigatus. Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с флуконазолом.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Галофантрин: флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.

Лосартан: флуконазол ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения Лосартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.

Флуконазол может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Преднизон: больные, находящиеся на длительном лечении флуконазолом и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема флуконазола.

Такролимус: имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и такролимуса, вследствие которого происходило повышение сывороточных уровней последнего. При одновременном назначении флуконазола и такролимуса описаны случаи повышения нефротоксичности. Следует тщательно наблюдать за больными, которые получают такролимус и флуконазол одновременно.

Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта / концентрации.

Алкалоид Барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.

Зидовудин: флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с флуконазолом. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% и 79%, соответственно. Одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется.

Антикоагулянты: у здоровых мужчин-добровольцев, которые применяли варфарин, флуконазол увеличивал протромбиновое время на 12 %.

Были сообщения о кровотечениях (образование гематом, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, которые получали флуконазол одновременно с варфарином. Нужен постоянный контроль протромбинового времени у больных, которые получают кумариновые антикоагулянты.

Азитромицин: одновременное разовое пероральное применение азитромицина в дозе 1200 мг внутрь и флуконазола в дозе 800 мг не привело к значимому фармакокинетическому взаимодействию между флуконазолом и азитромицином.

Бензодиазепины (короткого действия): при назначении мидазолама внутрь применение флуконазола приводит к значительному повышению концентрации первого и к возникновению психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах, сравнительно с внутривенным флуконазолом. Если пациенту, который получает флуконазол, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует уменьшить, а за пациентом установить постоянное наблюдение.

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны единичные случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "пируэт". Одновременное назначение 200 мг флуконазола один раз в сутки и 20 мг цизаприда четыре раза в сутки приводило к значительному возрастанию концентрации цизаприда в плазме крови и удлинения интервала QТ. Пациентам, которые получают флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.

Циклоспорин: по данным кинетического исследования, у реципиентов трансплантации почек флуконазол в дозе 200 мг/сутки медленно увеличивал концентрацию циклоспорина. Однако в ходе другого исследования при многоразовом приеме флуконазола по 100 мг/сутки изменений уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга не отмечали. При лечении флуконазолом рекомендуется определять концентрацию циклоспорина в крови.

Гидрохлоротиазид: при исследовании кинетики взаимодействия у здоровых добровольцев, которые применяли флуконазол, многократное применение гидрохлортиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Влияние на этот показатель не требует изменения в дозировании флуконазола у пациентов, которые применяют диуретики, но врачи не должны забывать о возможном взаимодействии.

Пероралъные контрацептивы: при приеме 50 мг флуконазола не было отмечено никакого существенного влияния на уровни гормонов, тогда как при приеме 200 мг/сутки наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация-время» (АUС) этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела на 24 %. В исследовании при приеме флуконазола в дозе 300 мг один раз в неделю площадь под кривой «концентрация – время» (АUС) этинилэстрадиола и норэтиндрона была большей соответственно на 24 % и на 13 % . Маловероятно, что многократный прием флуконазола в приведенных дозах имел отрицательное влияние на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Фенитоин: одновременное назначение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина до клинически значимой степени. Если необходимо совместное применение двух препаратов, необходим мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Рифабутин: сообщалось о взаимодействии флуконазола и рифабутина, результатом которого было повышение сывороточных уровней последнего. При одновременном назначении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.

Необходимо постоянно наблюдать за больными, которые получают рифабутин и флуконазол одновременно.

Рифампицин: одновременное назначение флуконазола и рифампицина привело к уменьшению АUС на 25 % и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20 % . У больных, которые получают одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы последнего.

Препараты сулъфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме удлинял период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол и пероральные сульфонилмочевинные препараты можно назначать параллельно больным сахарным диабетом, но при этом необходимо учитывать возможное развитие гипогликемии.

Теофиллин: прием флуконазола по 200 мг на протяжении 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. При лечении флуконазолом больных, которые применяют теофиллин в высоких дозах или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, необходимо наблюдать за симптомами передозировки теофиллина; при их появлении терапию нужно изменить надлежащим образом.

Терфенадин: в связи со случаями тяжелых нарушений ритма, при одновременном применении флуконазола и терфенадина, были проведены исследования относительно взаимодействия этих препаратов. В исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдали удлинение интервала QТ. При применении доз 400 и 800 мг было показано, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и больше значительно повышает концентрации терфенадина в плазме крови.

Одновременное назначение флуконазола в дозе 400 мг в сутки и больше с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозе меньше 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином необходимо проводить под постоянным контролем.

Астемизол: применение флуконазола у пациентов, которые одновременно принимают астемизол или другие препараты, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентрации данных препаратов в сыворотке крови. При отсутствии достоверной информации, следует осторожно назначать одновременно с флуконазолом. Пациенты требуют пристального наблюдения.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, поэтому взаимодействие является потенциально возможным.

Совместимость

Флуконазол для внутривенного введения совместим со следующими растворами:
а) раствор Рингера;
б) раствор Хартмана;
в) раствор калия хлорида в декстрозе;
г) 4,2 % раствор натрия бикарбоната;
д) аминофузин;
е) 0,9 % раствор натрия хлорида.

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из вышеперечисленных растворов.
Флуконазол цитохром P450 (CYP) 2C9 изоферментінің қуатты тежегіші және CYP3A4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Төменде көрсетілген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір уақытта қолдануда CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін басқа да қосылыстардың плазмалық концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан бұл біріктірілімдерді қолданғанда сақтық жасау керек, ал науқастарды мұқият бақылаған дұрыс. Флуконазолдың фермент-тежегіш әсері жартылай шығарылу кезеңі ұзақтығынан флуконазолмен ем тоқтатылғаннан кейін 4-5 күн бойы сақталады.

Альфентанил: флуконазолмен бір уақытта емдегенде клиренс төмендеуі және таралу көлемі төмендеуі, сондай-ақ альфентанил T½ (жартылай шығарылу кезеңі) ұзаруы бақыланған. Болуы мүмкін әсер ету механизмі флуконазолмен CYP3A4 ферменті тежелуі болып табылады. Альфентанил дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Фентанил: флуконазол фентанил элиминациясын елеулі іркеді. Фентанилдің жоғарылаған концентрациясы тыныс алу жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин және нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилин біріктірілген емнің басында және бір аптадан соң өлшенуі мүмкін. Егер қажет болса амитриптилин/нортриптилиннің дозасы түзетілуі тиіс.

Амфотерицин B: иммунитеті қалыпты және әлсіреген жұқпаланған тышқандарда флуконазол мен В амфотерицинін бір уақытта қолдану төмендегі нәтижелерді: C. Albicans туындаған жүйелік жұқпаларда зеңге қарсы қосымша аздаған әсері болуын, Cryptococcus neoformans туындаған бассүйекішілік жұқпаларда ешқандай өзара әрекеттесулер болмағанын, A. fumigatus туындаған жүйелік жұқпаларға екі препараттың антагонизмін көрсетті. Бұл зерттеулерден алынған клиникалық елеулі нәтижелер белгісіз.

Карбамазепин: флуконазол карбамазепин метаболизмін тежейді және соңғысының сарысудағы концентрациясын 30% жоғарылатады. Карбамазепиндік уыттылық даму қаупі бар. Концентрациясы/тиімділігі өлшемдеріне қарай карбамазепин дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Кальций өзекшелері блокаторлары: Кейбір кальций өзекшелері антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік әсерін елеулі жоғарылатуы мүмкін. Препараттардың жағымсыз әсерлеріне жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.

Целекоксиб: флуконазолмен (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатарлас ем уақытында, целекоксибтің Cmax және AUC тиісінше 68% және 134% ұлғайды. Флуконазолмен үйлесімде целекоксиб дозасының жартысы талап етілуі мүмкін.

Циклофосфамид: циклофосфамид пен флуконазолдың біріктірілген емі қан сарысуында билирубин және креатинин деңгейінің жоғарылауына алып келеді. Бұл біріктірілім қан сарысуында билирубин және креатинин деңгейінің жоғарылау қаупі пайда болғанша пайдаланылуы мүмкін.

Галофантрин: флуконазол CYP3A4 тежейтін әсеріне байланысты галофантриннің плазмадағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктаза тежегіштері (ГМГ-КоA-редуктазалар): флуконазолды ГМГ-КоA-редуктазаның CYP3A4 арқылы метаболизденетін аторвастатин және симвастатин сияқты, немесе CYP2C9 арқылы метаболизденетін флувастатин сияқты тежегіштерімен бір мезгілге тағайындағанда миопатия және қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозы (рабдомиолиз) даму қаупі ұлғаяды. Қатарлас ем қажет болса, науқас миопатия және рабдомиолиз симптомдары пайда болуына бақылануы тиіс, сондай-ақ креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс. Егер креатинкиназа деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалса немесе егер миопатия/ рабдомиолиз дамуына күдік болса немесе анықталса ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.

Лосартан: флуконазол Лосартанмен ем уақытында жүретін ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің үлкен бөлігіне жауапты лосартанның белсенді метаболитіне (Е-31 74) метаболизмін тежейді. Науқастар артериялық қысымды ұдайы бақылауы тиіс.

Метадон: флуконазол метадонның қан сарысуындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Метадон дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): флуконазолмен бірге тағайындағанда, флурбипрофенмен моноеммен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC тиісінше 23% және 81% ұлғаяды. Осыған сәйкес, ибупрофен моноемімен салыстырғанда флуконазолды ибупрофеннің (400 мг) рацемиялық қоспасымен бір мезгілге тағайындағанда фармакологиялық белсенді изомер [S-(+)-ибупрофен] Cmax және AUC тиісінше 15% және 82% ұлғайған.

Флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) басқа да ҚҚСП жүйелік әсерін күшейтуі мүмкін. ҚҚСП байланысты жағымсыз әсерлер мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.ҚҚСП дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Преднизон: флуконазолмен және преднизонмен ұзақ уақыт ем алушы науқастар флуконазол қабылдауды тоқтатқан соң бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі дамуына бақылау жүргізуі тиіс.

Такролимус: флуконазол және такролимустың өзара әрекеттесуі салдарынан соңғысының сарысулық деңгейі жоғарылағаны туралы мәлімдеулер бар. Флуконазол және такролимусты бір мезгілге тағайындағанда нефроуыттылық жоғарылау жағдайлары сипатталған. Такролимус және флуконазолды бір мезгілде қабылдайтын науқастарды мұқият бақылау керек.

Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмалық концентрациясын, болжау бойынша, сиролимус метаболизмін CYP3A4 және Р-гликопротеин арқылы тежеу жолымен ұлғайтады. Бұл біріктірілім тиімділік/концентрация өлшемдеріне қарай сиролимустың дозасын түзетуде пайдаланылуы мүмкін.

Қабыршөп алкалоиды: флуконазол CYP3A4 тежегіш әсеріне байланысты қабыршөп алкалоидының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейін жоғарылатуы және нейроуыттылыққа алып келуі мүмкін.

А витамині: бұл біріктірілімді пайдалануға болады, бірақ емделушілерді ОЖЖ байланысты жағымсыз әсерлер анықтау мақсатында бақылау керек.

Зидовудин: зидовудинді пероральді қабылдағанда клиренстің шамамен 45% төмендеуінен флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC тиісінше 84% және 74%-ға ұлғайтады. Флуконазолмен біріктірілген емнен кейін зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 128% ұзарады. Бұл біріктірілімді қабылдайтын науқастар зидовудин қабылдауға байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында бақылауда болуы тиіс. Зидовудин дозасы азайтылуы талап етілуі мүмкін.

Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): вориконазолды бір мезгілде пероральді қабылдау (1 күнде әрбір 12 сағатта 400 мг, содан соң 2,5 күн бойына әрбір 12 сағатта 200 мг) және флуконазолды пероральді қабылдау (400 мг 1-ші күні, содан соң 4 күн бойына 200 мг әрбір 24 сағатта) вориконазолдың концентрациясы және AUC мәнінің орташа тиісінше 57% және 79% ұлғаюына алып келді. Вориконазол және флуконазолды кез келген дозада бір уақытқа тағайындау ұсынылмайды.

Антикоагулянттар: варфарин қабылдаған дені сау еркек-еріктілерде, флуконазол протромбиндік уақытты 12 % ұлғайтты.

Флуконазолды варфаринмен бір мезгілде қабылдаған емделушілерде протромбиндік уақыттың ұлғаюына байланысты қан кетулер (гематома түзілуі, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кетуі, гематурия және мелена) болғаны туралы хабарламалар болды. Кумаринді антикоагулянттар қабылдайтын науқастарда протромбиндік уақытты үнемі бақылау керек.

Азитромицин: азитромицинді бір мезгілде бір реттік 1200 мг дозада және флуконазолды 800 мг дозада ішке пероральді қолдану флуконазол мен азитромициннің елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесулеріне алып келмеді.

Бензодиазепиндер (әсері қысқа мерзімдік): мидазоламды ішке тағайындағанда флуконазолды қолдану біріншісінің концентрациясының елеулі жоғарылауына және психомоторлық реакциялар туындауына соқтырады. Мидазоламның бұл әсері флуконазолды көктамыр ішіне қолдануға қарағанда флуконазолды капсула түрінде қабылдағанда айқын білінеді. Флуконазол қабылдап жүрген емделушіге бензодиазепин тағайындау қажет болса, соңғысының дозасын азайту керек, ал емделушіні үнемі бақылау керек болады.

Цизаприд: флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануда "пируэт" типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияны қоса, жүрек тарапынан жағымсыз реакциялардың бірен-саран жағдайлары сипатталады. 200 мг флуконазолды тәулігіне бір рет және 20 мг цизапридті тәулігіне төрт рет бір мезгілге тағайындау цизапридтің қан плазмасындағы концентрациясының елеулі ұлғаюына және QТ аралығының ұзаруына алып келді. Флуконазол қабылдайтын емделушілерге цизаприд тағайындауға болмайды. Циклоспорин: клиникалық зерттеулердің деректері бойынша бүйрек трансплантациясы реципиенттерінде тәулігіне 200 мг дозадағы флуконазол циклоспорин концентрациясын баяу ұлғайтты. Алайда басқа зерттеулер барысында флуконазолды тәулігіне 100 мг көп рет қабылдағанда сүйек кемігі реципиенттерінде циклоспорин деңгейінің өзгерістері анықталмаған. Флуконазолмен емдеуде қандағы циклоспорин концентрациясын анықтау ұсынылады.

Гидрохлоротиазид: флуконазол қолданған дені сау еріктілерде өзара әрекеттесулердің кинетикасын зерттеуде гидрохлортиазидті көп рет қолдану флуконазолдың плазмадағы концентрациясының 40 %-ға жоғарылауына алып келді. Бұл көрсеткішке әсер ету диуретиктер қолданатын емделушілерде флуконазол дозасын өзгертуді талап етпейді, бірақ дәрігерлер болуы мүмкін өзара әрекеттесулер туралы ұмытпауы тиіс.

Пероралъді контрацептивтер: 50 мг флуконазол қабылдағанда гормондар деңгейіне елеулі ешбір әсері анықталмады, ал тәулігіне 200 мг қабылдағанда этинилэстрадиолдың «концентрация-уақыт» (АUС) қисығы астындағы ауданы 40 %-ға және левоноргестрелдің «концентрация-уақыт» (АUС) қисығы астындағы ауданы 24 % ұлғайғаны бақыланған. Флуконазолды аптасына бір рет 300 мг дозада қабылдап зерттеуде этинилэстрадиол және норэтиндронның «концентрация-уақыт» (АUС) қисығы астындағы ауданы тиісінше 24 % және 13 %-ға артты. Флуконазолды келтірілген дозаларда көп рет қабылдағанда біріктірілген оральді контрацептивтердің тиімділігіне теріс әсері болуының ықтималдығы аз.

Фенитоин: флуконазол және фенитоинді бір мезгілге тағайындау фенитоин концентрациясының клиникалық елеулі дәрежеге дейін жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін. Егер екі препаратты үйлестіре қолдану қажет болса қан сарысуындағы емдік концентрациясын қамтамасыз ету үшін фенитоин деңгейінің және оның дозасын таңдаудың мониторингі керек.

Рифабутин: флуконазол және рифабутиннің өзара әрекеттесу нәтижесінде соңғысының сарысулық деңгейі жоғарылағаны туралы мәлімделген. Флуконазол және рифабутинді бір уақытқа тағайындағанда увеит жағдайы сипатталған.

Рифабутин және флуконазолды бір уақытта қабылдайтын науқастарды үнемі бақылау керек.

Рифампицин: флуконазол және рифампицинді бір уақытқа тағайындау АUС 25 %-ға азаюына және флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңі ұзақтығының 20 % азаюына алып келді. Рифампицин және флуконазолды бір уақытта қабылдайтын науқастарда соңғысының дозасын ұлғайтудың дұрыстығын қарастыру керек.

Сулъфонилмочевина препараттары: дені сау еріктілерде флуконазол бірге тағайындалғанда пероральді сульфонилмочевина препараттарының (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамидтің) жартылай шығарылу кезеңін ұзартты. Флуконазол және пероральді сульфонилмочевина препараттарын қант диабетімен науқастарға қатар тағайындауға болады, бірақ бұл арада гипогликемия даму ықтималдығын ескеру керек.

Теофиллин: флуконазолды 200мг-ден 14 күн бойына қабылдау теофиллин клиренсі орташа жылдамдығының 18 % төмендеуіне алып келді. Теофиллинді жоғары дозаларда қолданатын науқастарды немесе теофиллиннің уыттылық әсері қаупі жоғары науқастарды флуконазолмен емдеуде теофиллиннің артық дозалану симптомдарын бақылау керек; олар пайда болған жағдайда емді тиесілі өзгерту керек.

Терфенадин: флуконазол және терфенадинді бір уақытта қолдануда ырғақтың ауыр бұзылуы жағдайларына байланысты бұл препараттардың өзара әрекеттесулеріне қатысты зерттеулер жүргізілді. Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қолдану арқылы зерттеулерде QТ аралығының ұзаруы бақыланған. 400 және 800 мг дозаларын қолдану, флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан көп дозада қолдану терфенадиннің қан плазмасындағы концентрациясын елеулі жоғарылататынын көрсетті.

Флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан көп дозада терфенадинмен бір мезгілге тағайындауға болмайды. Флуконазолмен тәулігіне 400 мг төмен дозада терфенадинмен үйлесімдегі емді ұдайы бақылаумен жүргізу керек.

Астемизол: флуконазолды бір мезгілде астемизолды немесе цитохром Р450 жүйесімен метаболизденетін басқа да препараттарды қабылдайтын емделушілерде қолдану бұл препараттың қан сарысуындағы концентрациясы жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін. Нақты ақпарат болмағанда флуконазолмен бір уақытқа сақтықпен тағайындау керек. Емделушілер мұқият бақылауды талап етеді.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілмеген, сондықтан өзара әрекеттесулерінің потенциалды мүмкіндігі бар.

Үйлесімділігі

Көктамыр ішіне енгізуге арналған флуконазол төмендегі ерітінділермен үйлесімді:

а) Рингер ерітіндісі;
б) Хартман ерітіндісі;
в) калий хлоридінің декстрозадағы ерітіндісі;
г) 4,2 % натрий бикарбонаты ерітіндісі;
д) аминофузин;
е) 0,9 % натрий хлориді ерітіндісі.

Флуконазолды жоғарыда аталған ерітінділердің біреуімен бірге инфузиялық жүйемен енгізуге болады.

Передозировка флуконазолом в растворе

Симптомы: тошнота, рвота, судороги, обморок.

Лечение: симптоматическое (с применением вспомогательных мероприятий и промывания желудка - при необходимости). Флуконазол выводится преимущественно с мочой, потому форсированный диурез может ускорить его выведение из организма. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме крови уменьшается приблизительно на 50 %.
Симптомдары: жүрек айнуы, құсу, құрысулар, естен тану.

Емі: симптоматикалық (қосымша шаралар қолданумен бірге асқазан шаю – қажет болғанда). Флуконазол көбіне несеппен шығарылады, сондықтан қарқынды диурез оның ағзадан шығарылуын жылдамдатуы мүмкін. 3 сағаттық гемодиализ сеансынан кейін қан плазмасындағы флуконазол концентрациясы шамамен 50 % азаяды.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Пик концентрации флуконазола в сыворотке крови достигается сразу после внутривенной инъекции. Период полувыведения препарата - около 30 часов. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. 90 % уровень равновесной концентрации достигается на 4-5-й день лечения препаратом при введении его 1 раз в сутки. Связывание с белками плазмы - 11-12 %. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости, органы и ткани организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровню в плазме крови.

У больных грибковым менингитом содержимое флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от его уровня в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме, потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается и долго сохраняется в роговом слое. Флуконазол выводится преимущественно почками; приблизительно 80 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.
Флуконазол қан сарысуындағы концентрация шыңына көктамырішілік инъекциясынан кейін бірден жетеді. Препараттың жартылай шығарылу кезеңі – 30 сағатқа жуық. Плазмадағы концентрациясы дозаға пропорционалды тәуелділікте. Тепе теңдік концентрациясының 90 % деңгейіне препаратпен тәулігіне 1 рет енгізу арқылы емнің 4-5-ші күндері қол жеткізеді. Плазма ақуыздарымен байланысуы - 11-12 %. Флуконазол барлық биологиялық сұйықтықтарға, организмнің ағзалары мен және тіндеріне жақсы өтеді. Препараттың сілекейдегі және қақырықтағы концентрациясы оның қан плазмасындағы деңгейіне ұқсас.

Зеңді менингитпен науқастарда жұлын сұйықтығындағы флуконазол құрамы оның қан плазмасындағы деңгейінің 80 % жетеді. Мөлдір қабықта, эпидермисте, терідегі, тер сұйықтығында сарысуындағыдан асатын жоғары концентрациясына жетеді. Флуконазол мөлдір қабықта жинақталады және ұзақ сақталады. Флуконазол негізінен бүйрекпен шығарылады; енгізілген дозаның шамамен 80 % несеппен өзгермеген түрде шығарылады. Флуконазол клиренсі креатинин клиренсіне пропорционалды.

Фармакодинамика

Флуконазол проявляет противогрибковое действие, специфично действуя на грибковые ферменты, зависящие от цитохрома Р 450, ингибирует синтез стеролов в клетках грибков. Активен в отношении Сandida sрр., Мicrosporum sрр., Тrichophyton sрр., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatidis, Соссidioides immunis, Histoplasma capsulatum.

Известны случаи суперинфекции, вызванной видами Саndida, кроме С. аlbicans, которые имеют естественную нечувствительность к флуконазолу (например, Саndida krusei). Такие случаи требуют альтернативной антимикотической терапии.
Флуконазол цитохром Р 450 тәуелді зең ферменттеріне спецификалық әсер ете отырып, зең жасушаларындағы стеролдар синтезін тежейді, зеңге қарсы әсер етеді. Сandida sрр., Мicrosporum sрр., Тrichophyton sрр., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatidis, Соссidioides immunis, Histoplasma capsulatum қатысты белсенді.

С. аlbicans басқа, Саndida түрлерінен туындаған белгілі асқын жұқпа жағдайларының флуконазолға табиғи сезімталдығы бар (мысалы, Саndida krusei). Бұндай жағдайлар альтернативті антимикоздық емдеуді талап етеді.

Упаковка и форма выпуска

Раствор для инфузий 2 мг/мл 50 мл, 100 мл. По 50 мл, 100 мл препарата в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов, закупоренные пробками резиновыми и обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками алюминиево-пластиковыми. Бутылки обтягивают термоусадочной пленкой в палеты или каждую бутылку оборачивают бумагой оберточной. Обтянутые термоусадочной пленкой бутылки, вместе с соответствующим количеством инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонные ящики.
Инфузияға арналған 2 мг/мл 50 мл, 100 мл ерітінді 50 мл, 100 мл препараттан резеңке тығынмен тығындалған және алюминий қалпақшамен немесе алюминий-пластик қалпақшамен қаусырылған, қанға, трансфузиялық және инфузиялық препараттарға арналған шыны бөтелкелерде. Бөтелкелер термоұстағыш үлбірмен палеттерге тартып оралған немесе әрбір бөтелке орама қағазбен оралған. Термоұстағыш үлбірмен палеттерге тартып оралған бөтелкелер медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықтың тиісті санымен бірге картон жәшіктерге салынған.